カスチシンの情報その3、がんや腫瘍に対する効果を調べた論文

カスチシンの情報その3、がんや腫瘍に対する効果を調べた論文

 

カスチシンはアルテミシア アンヌア(クソニンジン)に含まれる成分です。

 

がんや腫瘍に対して効果を示し、アルテミシア アンヌア(クソニンジン)の方がアルテミシニンやアルテスネートより効果的であることの元となる成分の一つです。

 

再び今回も3報カスチシンに関する論文を紹介いたします。

 

 

 

5-フルオロウラシルとカスチシンの併用療法はin vitroでマウス白血病WEHI-3細胞におけるアポト ーシスを誘導する

 

白血病は若年集団における癌関連死を引き起こす主要な疾患の1つであり、その治癒率は患者に対する副作用に不満足である。

 

フルオロウラシル(5-FU)は白血病患者の抗癌剤として現在使用されている。

 

天然ポリメトキシフラボンであるカスチシンは、in vitroで多くのヒト癌細胞株に対して抗癌活性を示すが、他の報告は、in vitroでマウス白血病細胞アポトーシスを、カスチシンと併用した5-FUを示す。

 

ここでは、WEHI-3マウス白血病細胞におけるカスチシンと組み合わせた5-FUの抗白血病活性をin vitroで調べた。

 

WEHI-3細胞において、2剤併用の処理は、細胞生存率の低下とアポトーシス細胞死の増加、DNA 凝縮のレベル、および5-FUまたはカスチシン処理単独のそれよりコメット尾部の長さが高かった。

 

さらに、2剤併用は5-FU単独のそれより、活性酸素種のより大きな生産速度を有したが、Ca2+放 出とミトコンドリア膜電位(ΔΨ_m)はより低いレベルであった。 併用薬剤は48時間処置で5-FUまたはカスチシン単独のそれより高いカスパーゼ-3およびカスパー ゼ-8活性を、カスチシン単独およびより高いカスパーゼ-9活性より誘導した。

 

さらに、カスチシンと組み合わせた5-FUは、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ(SOD[Cu/Zn]) と5-FUまたはカスチシン処理単独のそれより低いカタラーゼのより高い発現を有した。

 

併用処理は、プロアポトーシス蛋白質のBax,Endo G、およびチトクロームCを、カスチシン単独のそれより高く、B細胞リンパ腫2(BCL-2)と抗アポトーシス蛋白質のBCL-Xを5-FUまたはカスチシンのみのそれより低いレベルを誘導した。

 

さらに、併用処理は、カスチシンのみのそれより、切断ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP) のより高い発現を有した。

 

これらの知見に基づき、カスチシン処理と組み合わせた5-FUは、in vitroでミトコンドリアとカスパーゼシグナル伝達経路を受ける可能性があるWEHI-3マウス白血病細胞におけるアポトーシス細 胞死を増加させることを示唆する。

 

 

 

miR-338-3pはPI3K/Akt経路標的化を介して急性骨髄性白血病のカスチシン誘導抑制において重要 な役割を果たす

 

【目的】

 

カスチシンは、その抗炎症性および抗発癌性薬理学的特性のために、伝統的漢方薬で一般的に使用される。

 

また、マイクロRNAは種々の疾患で調節不全である癌抑制遺伝子または癌抑制因子である。

 

本研究では、急性骨髄性白血病(AML)の進行に及ぼすカスチシンの影響の基礎となる機構を解明することを目的とした。

 

【方法】

 

CCK-8とフローサイトメトリーを用いて、異なる濃度のカスチシンで処理後、AML細胞株の増殖とアポトーシスをそれぞれ測定した。

 

カスチシン処理に応答したいくつかのマイクロRNA発現の変化をqRT-PCRにより検出し、 PI3K/Akt経路の活性を免疫ブロッティングにより評価した。

 

その後、miR-338-3pの潜在的標的遺伝子を二重ルシフェラーゼレポーターアッセイによって調べ た。

 

カスチシン誘導細胞表現型変化におけるmiR-338-3pの役割を評価するため、AML細胞をmiR-338- 3p模倣体または阻害剤でトランスフェクトし、増殖およびアポトーシス分析を行った。

 

最後に、マウス異種移植モデル系を用いて、in vivoでのAML進行におけるカスチシンの役割を調べ た。結果:miR-338-3p発現の著しいアップレギュレーションとPI3KとAkt蛋白質のリン酸化の減少を伴う、カスチシン曝露後のHL-60とTHP-1細胞において、細胞増殖とアポトーシスの増強が観察された。

 

RUNX2はmiR-338-3pの直接標的分子として同定され、miR-338-3pノックダウンはPI3K/Akt経路 活性を増強するが、miR-338-3p過剰発現はこのシグナル伝達経路を不活性化する。

 

加えて、miR-338-3p発現の阻害は、カスチシンにより誘導されるPI3K/Akt経路の強い細胞アポト ーシスと抑制を抑制した。

 

さらに、カスチシン処理はマウスモデルにおける腫瘍増殖速度を遅らせ、一方,miR-338発現を上昇させ、in vivoでPI3K/Akt経路の活性を抑制した。

 

しかしながら、miR-338-3p枯渇は,カスチシン処理による表現型変化も消失した。 

 

【結語】

 

カスチシンはAML細胞アポトーシスを促進するが、in vitroでのAML細胞増殖とin vivoでの腫瘍成長を阻害し、miR-338-3pを上方制御し、それはRUNX2を標的とし、その後PI3K-Aktシグナル伝達経路を不活性化する。

 

著者らの結果は、AML進行の制御におけるカスチシンの作用の基礎となる機構への洞察を提供する。

 

 

 

頸部癌細胞のカスチシンによるアポトーシスの誘導 : 活性酸素種に依存するJun N末端キナーゼ活性化の維持

 

カスチシン、伝統中国医学の消炎剤として使うFructus viticisからのポリメトキシフラボンに抗がん活性があると報告があった。

 

この研究の目的は、ヒト頸部癌細胞上のカスチシンのアポトーシス活性とその分子機序を検討することであった。

 

カスチシン誘発性アポトーシスが起こる新規機序を明らかにし、カスチシン誘発性アポトーシスが活性酸素種(ROS)の生成の媒介によるもので、HeLa細胞のc-Jun N末端キナーゼ(JNK)の活性化を維持したことを初めて示した。

 

カスチシンは、著しく細胞内ROSのレベルを上昇させ、燐酸化JNKとc-Junタンパク質の発現を誘発した。

 

N-アセチルシステインとSP600125による前処置は、HeLa細胞のカスチシンによるアポトーシス の誘導を効果的に減らした。

 

さらに、カスチシンはCasKiとSiHaなどの他の子宮頸癌株化細胞で、ROS生成とアポトーシスによる細胞死を誘発した。

 

重要なことは、正常なヒト末梢血単核細胞と胎生期腎臓上皮293細胞において、カスチシンはROS 生成またはアポトーシス誘導を引き起こさなかったことである。

 

これらの結果は、カスチシンによるROS生成とJNK活性化の維持がカスチシン誘発性アポトーシスに関与し、カスチシンによる治療がヒト子宮頸癌に対する新しい療法としての有望性を上げることを示唆する。