文献、【アルテミシニンとその生理活性誘導体に関する抗腫瘍研究】の紹介

当院では以前より犬猫のがん腫瘍に対しアルテミシニン類の使用を開始し、アルテミシニンに関する記事をホームページに掲載いたしました。(確認はこちらへ、2019年６月１９日掲載、2019年６月２４日掲載)

最近では論文が以前にも増して次々と発表されてきています。

そんな中で、獣医療ではなく医療分野におけるアルテミシニンとその誘導体に関する150本以上の論文の重要部分を要約した文献がありますのでここで紹介いたします。

かなり長い文章で専門的な内容ですのですべてを読むのは大変です、はじめに見出しを示し、その後に本文の和訳（翻訳ソフトを使用しています、おかしな文章はお許し下さい）を掲載しますので興味のある部分のみでもお読みいただければ幸いです。

 

1. 概要

はじめに

アルテミシニンの抗腫瘍活性

白血病に対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

乳がんに対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

肺がんに対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

肝がんに対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

脳神経膠腫に対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

結腸直腸癌に対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

胃がんに対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

アルテミシニンの抗腫瘍メカニズム

腫瘍細胞の増殖の阻害

腫瘍細胞のアポトーシスの誘導

細胞周期の停止

腫瘍細胞の浸潤と転移の阻害

抗血管新生効果

酸化的損傷反応

化学療法と放射線感受性の感度を高める

腫瘍微小環境の調節

抗がん剤としてのアルテミシニンの臨床試験

アルテミシニンの免疫制御

アルテミシニンの活性化剤

ナノプラットフォームがアルテミシニンの有効性を高める

アルテミシニンベースの合成ハイブリッド化合物

抗がん剤としてのアルテミシニンの今後の開発

 

 

 

概要

癌は人間の死の主な原因であり、人間の生命を深刻に脅かしています。

抗マラリア薬アルテミシニンとその誘導体には、かなりの抗がん作用があることが発見されました。

同時に、高効率で標的選択的なさまざまなアルテミシニン関連化合物が発見されました。 

多くの研究は、アルテミシニン関連化合物が、腫瘍細胞の増殖の阻害、アポトーシスの促進、細胞周期停止の誘導、癌の浸潤と転移の妨害、血管新生の防止、腫瘍の媒介などの多面発現効果を通じて、さまざまな癌細胞に対して細胞毒性効果を有することを示しています。

関連するシグナル伝達経路、および腫瘍微小環境の調節、さらに重要なことに、アルテミシニンは正常細胞に対しての副作用は軽微で、癌患者で広く観察される多剤耐性を克服する能力を示しました。

したがって、我々はここ 5 年間、潜在的な抗腫瘍剤としてのアルテミシニンとその誘導体の新たな進歩と開発に集中しました。 

このレビューが新規アルテミシニン関連抗腫瘍剤のさらなる探索に役立つことを願っています。

 

 

はじめに

 

がんは現在、世界的な公衆衛生上の問題であり、統計的には主な死因と評価されています。 

化学療法、手術、放射線療法からなる従来のがん治療は、特に薬剤耐性の問題により、効果が限られている可能性があります。 

多くの重要な進歩にもかかわらず、がんは依然として主要な病気であり、毎年 800 万人以上、つまり世界中の全死亡者数の約 15% ががんで死亡しています。 

さらに、WHO のデータは、今後 20 年以内に年間 2,200 万人が癌を発症する可能性があることを示唆しており、癌による死亡は年間 1,300 万人に増加すると予測されています 。 

しかし、癌に対する現在の化学療法の有効性は依然として満足のいくものではないため、強力で安全な選択的抗腫瘍薬の発見は、多くの学術研究者から科学的および商業的に大きな関心を集める可能性があります。

伝統的な中国医学 (TCM) および関連する天然有効成分は、現代医学の発展に豊富なリソースを提供します。 

例えば、過酸化物基を持つセスキテルペンラクトンであるアルテミシニン（ART）は、中国人薬剤師のYouyou Tuらによってハーブのヨモギ（Artemisia annua L.）の葉から単離されました。 

アルテミシニンとその誘導体 は、ヒトのマラリア治療の第一選択薬として、世界で最も強力なマラリア治療薬として認められています。

アルテミシニンとその誘導体のさらなる開発により、アルテミシニンがヒトの癌治療において望ましい抗腫瘍活性も有することが研究により判明した。 

さらに、ジヒドロアルテミシニン (DHA)、アルテメテル (ATM)、アルテエーテル、アルテミゾン、アルテスネート (AS) などのアルテミシニンの誘導体は、アルテミシニンよりも強力であるようです。 

しかし、作用機序は完全には解明されていません。 

鉄を介したエンドペルオキシド架橋の切断は、抗がん特性を達成する上で重要な役割を果たしているようです。 

多くの研究では、がん細胞には正常細胞よりも細胞内遊離鉄が大幅に多く含まれている一方、アルテミシニンにはエンドペルオキシド部分が含まれており、鉄と反応して細胞毒性フリーラジカルを形成する可能性があることが指摘されています。 

アルテミシニンとその類似体は、複数の癌細胞株において選択的にアポトーシスを引き起こすことが示されています。 

さらに、アルテミシニン関連化合物は、細胞増殖の抑制、アポトーシス反応の誘導、腫瘍細胞周期の停止、細胞浸潤および転移の阻害、血管新生の防止、酸化損傷反応の変化、癌の破壊などの抗腫瘍関連特性を多数保有していることが示されています。 

シグナル伝達経路、および腫瘍微小環境の調節、 これらの特性により、アルテミシニン関連化合物は一連の魅力的な癌化学療法薬候補となります。

近年、研究によりアルテミシニンとその類似体が有望な抗腫瘍薬として徐々に位置づけられてきています。 

さまざまな種類のがん細胞株に対するアルテミシニンとその誘導体の優れた性能が報告される研究が増えており、その臨床応用の可能性が広いことが示されています。 

いくつかの良いレビューが出版されています。

今回の総説では、過去 5 年間に発表されたこのテーマに関する 150 以上の論文によって証明された、抗腫瘍剤としてのアルテミシニンとその誘導体の開発における重要な問題のいくつかを要約します。

抗腫瘍関連アルテミシニンの活性、メカニズム、利点、限界を考慮することで、この有望な癌創薬分野における現在および将来の発展に重要な展望を提供します。

 

 

アルテミシニンの抗腫瘍活性

 

過去 5 年間に、アルテミシニンとその誘導体が、白血病、脳神経膠腫、肝臓癌、胃癌、乳がん、肺がん、結腸がん、B細胞リンパ腫、子宮頸がん、頭頸部癌、胆嚢癌 、上咽頭癌、骨肉腫、食道癌細胞、横紋筋肉腫、神経鞘腫細胞、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、および前立腺癌等さまざまな癌細胞を選択的に殺すことが出来ると言う数多くの新しい研究で示されました。

さらに、アルテミシニンには従来の治療薬との交差耐性がなく、腫瘍細胞の多剤耐性を逆転させることができます。

薬物動態学的特性の観点から、アルテミシニン関連化合物は迅速な吸収、広範な分布、および迅速な排泄などの特徴を持っています。 

したがって、アルテミシニンとその誘導体の抗腫瘍活性の研究は、がん治療の新たな道を開く有望なスタートとなる可能性があります。

 

 

白血病に対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

 

1990年代初頭、中国の研究者らは、アルテミシニンが白血病患者の末梢血白血球3H-TdRに対して濃度依存的に阻害活性を有することを初めて報告しました。 

それ以来、アルテミシニンの抗白血病の可能性を証明する文献が増えてきました。

表 1 に示すように、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、および アルテスネート は、ここ 5 年間で白血病の治療においてさらに注目を集めました 。 

それらの既存の問題を回避するために、いくつかの新規アルテミシニン由来化合物が合成されています。

アルテスン酸ホモ二量体 、1,2,4-トリオキサン-フェロセンハイブリッド、アルテミシニン由来の二量体および三量体などこれらの新規化合物は、多剤耐性を克服する能力を持っています。 

アルテミシニンといくつかのコール酸誘導体を組み合わせた後、研究者らは、このハイブリッドが感受性ヒト白血病 CCRF-CEM 細胞と多剤耐性ヒト白血病 CEM/ADR5000 細胞の両方に対して有望な性能を示すことを発見しました。 

化合物の IC50 値は、それぞれ、CCRF-CEM 細胞に対して 0.019 ～ 0.192 μM の範囲、CEM/ADR5000 細胞に対して 0.345 ～ 7.159 μM の範囲にあります 。

さらに、アミドハイブリッドは最も強力な化合物であることが証明されており、リンカーの一部としてアミノ結合を使用することにより、新しいアルテミシニンベースのハイブリッドを設計するのに役立つ可能性があります。 

アルテミシニンのもう 1 つの修飾戦略は、アルテミシニンの二量体誘導体を開発することです。

Rashmi Gaur らは、リンカーとして置換カルコンを使用することによっては、かなりの抗白血病活性を持つ一連のアルテミシニン由来二量体を合成しました。

 

 

乳がんに対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

 

乳がんに対するアルテミシニンの抗腫瘍活性に関する最近の研究は、主にナノリポソームアルテミシニンに焦点を当てています。

ナノ粒子キャリアを使用して薬物を送達することは、薬物のバイオアベイラビリティと薬物動態特性を改善する良い方法です。

多数のナノ粒子システムの中で、リポソームナノ粒子は、より良く開発された送達ビヒクルのクラスを代表します。

累積的な研究により、アルテミシニンのナノリポソーム製剤がアルテミシニン関連化合物の抗腫瘍効果を実質的に増加させることが明らかになりました。

ナノリポソームアルテミシニンではあるが、研究は抗乳がん特性を持つ新規アルテミシニンベースの化合物の開発にも焦点を当てています。

エーテル結合を介してDHAとジアリールピラゾリンを結合するハイブリッド化合物は、MCF-7/Adr (GI50 = 18 nM)、MCF-7 (GI50 = 210 nM)、MDA-MB -231 (GI50 = 210 nM) を含む3つの乳がん細胞株において強力な活性を示すことが判明しました。

この化合物の MCF-7/Adr 細胞に対する阻害活性は DHA の 184 倍であることが証明され、この化合物が薬剤耐性乳がんの治療に有用な候補となる可能性があることが示されました。

標的の探索中に、リン酸化翻訳制御腫瘍タンパク質 (リン酸 TCTP) が進行性乳がんに対するジヒドロアルテミシニンの有望な治療標的の 1 つであることが示唆されました。

 

 

肺がんに対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

 

肺がんは、発生率が高く、死亡率が高く、予後が不良であるという特徴があります。 

さらに、腫瘍細胞の転移のため、5年生存率は15％にとどまります。

 in vivo および in vitro 実験と合わせた臨床試験により、アルテミシニンが肺がん細胞を阻害し、死滅させることができることが明らかにされました。

研究により、アルテミシニンとアルテスネートの IC50 値は、A549 細胞株で 769.60 μM と 153.54 μM であることが実証されました。 

アルテスネートはアルテミシニンより強力です。

肺がんと闘う際のアルテミシニンとその誘導体の根底にある機構の探索により、Wnt/β-カテニンががん治療におけるアルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスネートの新規標的となることが示唆されました。 

ルーリング・シェンらは、オンコナーゼ (Onc) とジヒドロアルテミシニンの組み合わせが、in vivo と in vitro の両方で非小細胞肺癌 (NSCLC) の増殖と血管新生を相乗的に抑制できることを報告しました。

重要なのは、オンコナーゼとジヒドロアルテミシニンの併用治療後に明らかな副作用は観察されないことであります。

 

 

肝がんに対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

 

アポトーシスの誘導と細胞周期停止は、アルテミシニンとその誘導体の主な抗腫瘍メカニズムの 2 つであると考えられていました。

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDACi)とジヒドロアルテミシニンの併用は、in vivo と in vitro の両方で顕著な抗腫瘍効果を示しています。

ジヒドロアルテミシニンと HDACi の併用処理後、ミトコンドリア膜電位、Mcl-1、p-ERK、Ki61、活性化カスパーゼ 3、PARP の発現は減少しましたが、p53 と Bak の発現は増加しました。

したがって、ジヒドロアルテミシニン誘導性アポトーシスは HDACi の組み合わせによって強化されます。

さらに、ジヒドロアルテミシニンとファルネシルチオサリチル酸またはグルタミナーゼ-1 阻害剤 968 の併用治療も、肝細胞癌細胞におけるジヒドロアルテミシニンの抗腫瘍効果を高めることができます 。

 

 

脳神経膠腫に対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

 

脳神経膠腫は、極めて予後が悪く、浸透性が高い、最も致死性の高い癌です。

アルテミシニンとその誘導体は、脳神経膠腫と戦うのにかなりの効果があることが示されています。

これまでのところ、ジヒドロアルテミシニンとテモゾロミドの併用治療が、アルテミシニンを抗神経膠腫薬として使用するための主な戦略です。

併用化学療法後、オートファジー分子マーカー (Beclin-1 および LC3-B) の発現が増加しましたが、カスパーゼ-3 の発現は検出されず、有意な変化は見られませんでした。

この結果は、ジヒドロアルテミシニンがオートファジーの誘導を介してテモゾロミドの腫瘍抑制効果を高めることができることを示唆しました。 

アルテスネートはまた、U87MG および A172 神経膠芽腫細胞株に対するテモゾロミドの抗増殖効果も増強しました。 

機能的ターゲティングパクリタキセルとアルテメテルリポソームは最近、浸潤性脳神経膠腫を治療するための有望な戦略として報告されています。 

アルテメテルとshRNA-VCAM-1の併用治療は、MMP-2/9とp-AKTの遊走、浸潤、発現を有意に抑制しただけでなく、ヒト神経膠腫U87細胞のアポトーシスも促進しました。

 

 

結腸直腸癌に対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

 

結腸直腸がんは、世界中で 2 番目に多い悪性腫瘍であり、がん関連死亡の主な原因の 4 番目です。

最近の研究では、アルテミシニン関連化合物が結腸直腸癌の潜在的な治療戦略の 1 つであることが実証されました。

ジヒドロアルテミシニン治療は、濃度および時間依存的にヒト結腸直腸癌 HCT-116 細胞の生存率を大幅に低下させる可能性があります。

ジヒドロアルテミシニンは、ROS 媒介ミトコンドリア依存性経路を介して HCT-116 細胞のアポトーシスを引き起こしました。

In vivo実験でも、ジヒドロアルテミシニンが結腸直腸癌に対して顕著な抗腫瘍活性を持っていることが示されました。 

新規アルテミシニン誘導体の合成と評価により、いくつかの新規アルテミシニン関連化合物も抗結腸直腸癌効果を示すことが判明しました。

アルテスネートの抗結腸直腸癌効果を調査することを目的とした臨床試験では、アルテスネートが結腸直腸癌細胞において抗増殖特性を有し、一般に忍容性が高いことが示されました。

アルテスネート曝露は、それぞれ Ki67 の 89% 減少と CD31 の過剰発現を 79% 引き起こしました。

 

 

胃がんに対するアルテミシニンの抗腫瘍活性

 

アルテミシニンとその誘導体は、in vitro と in vivo の両方で胃癌の増殖を阻害します。

アルテミシニン、アルテスネート、ジヒドロアルテミシニン、およびアルテメテルは、抗胃癌細胞活性の探索に関与している最も重要なアルテミシニン関連化合物です。 

研究者らは、アルテミシニン関連化合物が、有望な抗胃癌細胞剤の一種、または胃癌治療のための追加の化学療法剤として機能する可能性があると示唆しました。

研究では、ジヒドロアルテミシニンが増殖マーカー (PCNA、サイクリン E、サイクリン D1) の発現を抑制することにより、3 つの胃がん細胞株 (SGC-7901、BGC823、MGC803) の増殖とコロニー形成を顕著に阻害できることが示されました。

p21 および p27 の発現を調節する。

アルテスネートは、カルシウム過負荷の誘導、カルパイン-2発現の上方制御、VEGF発現の下方制御というメカニズムを通じて、in vitro と in vivoで濃度依存的な抗胃がん細胞活性を有することが示されています。 

さらに、アルテスネートはヒト胃癌細胞に対して用量依存的に抗増殖効果とアポトーシス誘導活性を示しました。 

アポトーシス促進因子Baxの過剰発現、抗アポトーシス因子Bcl-2発現の抑制、カスパーゼ-3およびカスパーゼ-9の活性化、およびミトコンドリア膜電位の損失が、アルテスネートの抗胃がん効果の潜在的なメカニズムであると考えられています。

 

 

アルテミシニンの抗腫瘍メカニズム

 

上で述べたように、アルテミシニンとその誘導体は、in vitro と in vivoの両方で癌に対してさまざまな効果をもたらします。

表 8 は、癌制御におけるアルテミシニンとその誘導体の主なシグナル伝達経路をまとめたものです。

 

 

腫瘍細胞の増殖の阻害

 

正常な細胞では、細胞の成長と分裂は、細胞周期タンパク質サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ (CDK) およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤 (CKI) の相互作用によって制御されています。 

しかし、腫瘍細胞は、増殖シグナルの増幅、テストポイントの制御の無効化、および細胞突然変異により、強力な増殖能力を持っています。

アルテミシニンとその誘導体は、主に細胞周期の動態を妨害したり、増殖関連のシグナル伝達経路を遮断したりすることにより、腫瘍細胞の細胞周期を停止させることができます。

これまでのところ、アルテミシニンとその誘導体の腫瘍細胞増殖阻害の主なメカニズムは、CDK2/4 サイクリン依存性キナーゼ、サイクリン E、サイクリン D1、サイクリン D1、CDK2/4、E2F1転写因子の転写活性およびタンパク質発現レベルの選択的阻害効果と密接に関連していると考えられていました。

したがって、アルテミシニンとその誘導体は、腫瘍細胞の増殖における関連触媒酵素タンパク質の活性を阻害し、その後、腫瘍細胞の増殖を阻害することができます。

アルテミシニンとアルテスネートは両方とも、miR-34a 標的遺伝子である CDK4 の抑制を伴い、用量依存的に miR-34a の発現を増加させることができます。

この発見により、miR-34a が ART およびアルテスネートの抗増殖活性にとって極めて重要な因子であることが証明されました。

抗増殖活性は、Wnt/β-カテニンの不活化に部分的に依存する細胞周期停止と密接に関連していることも証明されています。 

アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、およびアルテスネートは、細胞周期を G1 期で停止させることにより、ヒト NSCLC A549 および H1299 細胞の増殖を著しく阻害しました。 

さらに、アルテミシニンはカスパーゼ依存性経路によるラット下垂体腺腫 GH3 細胞の増殖を阻害することができます。

ジヒドロアルテミシニンは、ERK1/2 のリン酸化を減少させ、ERK1/2 の mRNA およびタンパク質発現を下方制御し、ERK1/2 下流エフェクターFos と c-Mycの転写およびタンパク質発現を阻害することにより、ヒト臍帯静脈内皮細胞 (HUVEC) の増殖を阻害します。

アルテスネートは、細胞表面タンパク質 CD25 (IL-2 受容体α鎖) および CD69 の発現を低下させることにより、ナイーブ CD4+ T 細胞に対して顕著な抗増殖効果を示しました 。 

研究では、アルテミシニンが他の抗腫瘍剤と相乗的に相互作用できることも示されました。

例えば、70% の 25-メトキシル-ダンマラン-3β、12β、20-トリオールおよび 30% のアルテミシニンからなる 7P3A は、MDA-MB-231 細胞の増殖を阻害し、そして精巣特異的プロテアーゼ 50 (TSP50) の発現を下方制御することで細胞周期停止を誘導しました。

 

 

腫瘍細胞のアポトーシスの誘導

 

アポトーシスは腫瘍の治癒において重要な役割を果たします。 

アポトーシスプロセスの喪失または阻害は、がんの発生や腫瘍細胞の薬剤耐性の引き金となる可能性があります。 

ミトコンドリア経路は、細胞のアポトーシスプロセスにおいて最も重要な経路の 1 つです。 

アルテミシニンは腫瘍細胞の ROS と反応し、腫瘍細胞の ROS の増加、ミトコンドリア膜の質的酸化、透過性の低下、およびミトコンドリア膜電位の低下を引き起こします。

したがって、その後、シトクロム c と AIF がサイトゾルに放出されました。 

カスパーゼ-8/9 が活性化され、最終的に活性化されたカスパーゼ-3 が細胞のアポトーシスを誘導します。 

アルテスネートは、ROS レベルを上方制御し、p39 MAPK を活性化することにより、用量依存的に細胞アポトーシスを誘導しました。 

アルテミシニン誘導性アポトーシス促進効果は、p53 依存性であることも検証されました。

さらに、ジヒドロアルテミシニンは、Bax の発現とカスパーゼ 9 の活性化を増加させる可能性があります。 

Bcl-2、Bcl-xL、およびプロカスパーゼ-3も抑制する可能性があり、それにより、ジヒドロアルテミシニンによって誘導される食道癌細胞のアポトーシスが加速される可能性があります。 

さらに、ジヒドロアルテミシニン誘導性のアポトーシスは、ミトコンドリア膜の脱分極、チトクロム c の放出、Bcl-2 ファミリータンパク質の発現、および DNA 断片化に関係していることが証明されています。

COX-2 ダウンレギュレーション、HSP70 阻害、およびネクロトーシスも、アルテミシニン誘導性のアポトーシスにおいて重要な役割を果たします。

 

 

細胞周期の停止

 

腫瘍細胞は、G1 期から S 期への分化プロセスを障害して、S 期に入ることができる細胞の数を増加させる性質を持っています。

ジヒドロアルテミシニンは腫瘍細胞を G0/G1 期で停止させ、腫瘍細胞の増殖をブロックします。

ジヒドロアルテミシニンへの曝露により、サイクリン E、CDK2、CDK4 などの細胞周期関連タンパク質の下方制御が引き起こされました。 

サイクリン E、CDK2、および CDK4 は、細胞周期の G1 期を通じた細胞の進行と DNA 複製の開始に関与する重要な複合体です。 

アルテミシニンは、網膜芽細胞腫細胞を G0/G1 期および S 期で顕著に阻止しましたが、CD71 の発現の増加を通じて G2/M 期には影響を与えませんでした。 

さらに重要なことに、アルテミシニンは多剤耐性網膜芽細胞腫細胞の細胞周期を停止させることさえできます。 

ハロフジノン (HF) とアルテミシニンの併用療法は、HCT116 細胞と MCF-7 細胞の G1/G0 停止を相乗的に誘導しました。

p21Cip1 と p27Kip1 の上方制御は、この相乗的な抗がん効果の原因となっています。

 

 

腫瘍細胞の浸潤と転移の阻害

 

アルテミシニンの最も重要な効果は、進行性の固形腫瘍における腫瘍細胞の浸潤と転移を阻害することです。

多くの研究により、アルテミシニンとその誘導体が細胞株の偏りなく腫瘍細胞の浸潤と転移を阻害できることが証明されています。 

例えば、アルテスネートは NSCLC の浸潤と転移を大幅に阻害します。

主なメカニズムの一部は、MMP-2 および MMP-7 mRNA/タンパク質のダウンレギュレーション、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子 (u-PA) 活性の阻害、タンパク質および MMP-7 の発現、および  u-PA- プロモーター/エンハンサー活性の抑制、AP-1 および NF-κB トランス活性化であります。

同様の結果がHanらによって報告されました。

彼らはまた、ジヒドロアルテミシニンがNF-κB活性の阻害を通じて顕著な抗転移効果を示すことも発見しました。

ジヒドロアルテミシニンは、ADAM17 mRNA とタンパク質の発現を阻害し、EGFR と AKT のリン酸化を減少させることにより、神経膠腫細胞の浸潤と転移を軽減することもできます 。

MMP-2 および MMP-9 の下方制御は、ジヒドロアルテミシニンの抗浸潤効果および抗転移効果に寄与していることが確認されています。

最近の研究では、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、およびアルテスネートが、抑制された Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路を介して A549 および H1299 細胞の浸潤と遊走を阻害できることが示されています。

さらに、in vivo実験では、ジヒドロアルテミシニンが vWF 発現とマクロファージ浸潤を減少させることにより、卵巣癌細胞の遊走と浸潤を有意に阻害できることが示されました 。

 

 

抗血管新生効果

 

腫瘍の血管新生は主に、血管透過性を高め、基底幹細胞の遊走、分裂、増殖を促進し、血管内腔の形成を加速し、最終的には腫瘍細胞から分泌されるVEGF受容体を介して腫瘍血管の成長を促進することによって起こります。

したがって、腫瘍細胞および内皮細胞の増殖機構のいずれか 1 つが障害されると、腫瘍細胞の増殖が阻害され、その後腫瘍の増殖が抑制される可能性があります。

アルテミシニンとその誘導体は、腫瘍細胞におけるVEGFおよび血管内皮細胞受容体の発現を低下させることができるため、新しい血管新生がブロックされ、腫瘍細胞の増殖と転移が抑制されます。

さらに、ジヒドロアルテミシニンとオンコナーゼの併用治療は、内皮細胞管形成の抑制を強化することができます。

シスプラチンと結合したジヒドロアルテミシニン(CDDP) は、in vivo および in vitro の両方で血管新生関連タンパク質 HIF-1α および VEGF の発現を抑制することにより抗血管新生効果を示すことが示されています。

カプトプリルと組み合わせたアルテスネートも、新しい血管の形成と成長の阻害に相乗効果を示しました。

 

 

酸化的損傷反応

 

腫瘍細胞は急速な増殖を維持するためにより多くの鉄を必要とします。

アルテミシニン関連化合物は酸化損傷反応を通じて抗腫瘍活性を発揮するというのが統一見解です。

ジヒドロアルテミシニンは、予期せぬエンドサイトーシス経路を通じて細胞表面のTfR1レベルを下方制御することにより、ROS非依存性の抗腫瘍メカニズムを示し、TfR1媒介の鉄取り込みの低下と細胞の鉄貯蔵量の欠乏を引き起こしました。

ジヒドロアルテミシニン、アルテスネート、アルテミシニン由来二量体 ART-838、およびエンドペルオキシド基 (テヘラノリド) を持つ新規天然セスキテルペン ラクトンは、細胞内 ROS レベルを増加させることにより腫瘍細胞の増殖を阻害できることが示されています。

 

 

化学療法と放射線感受性の感度を高める

 

がんの治療中、化学療法薬は正常細胞を刺激して、腫瘍細胞の増殖を促進する可能性のある化学物質の生成を引き起こすことがあります。 

したがって、腫瘍細胞は徐々に化学療法薬に対して耐性を持つようになる可能性があります。

DPC4/SMAD4、TP53、および P16/CDKN2A 遺伝子の体細胞変異またはホモ接合性欠失は、in vitro 薬物応答と相関があることが解明されています。

TGFβによるMAPK経路の活性化は、多くの場合DPC-4非依存的に行われます。

DPC4 の活性化は、P15/CDKN1B の下方制御と CDCA4 および CDC2L6 の上方制御ももたらしました。 

アルテスネートはDNA  DSBs  の修復を阻害する可能性があることが示されています

アルテスネートは、RAD51 病巣の形成および相同組換え修復 (HRR) を下方制御することにより、卵巣がん細胞における DNA DSB の修復を損なう可能性があることが示されています。

したがって、化学療法における増感剤としてのアルテスネートを開発するための重要な要素としてRAD51 が特定されています。

さらに、アルテスネートは腫瘍細胞の放射線感受性を高めることもありますが、そのメカニズムは 200 以上の遺伝子が関与しているため複雑でした。

アルテスネートへの曝露は、RNA 輸送、スプライセオソーム、RNA 分解、p53 シグナル伝達、MAPK などの複数の経路に顕著な影響を与えました。

さらに、アルテスネートは生存するアポトーシスタンパク質を下方制御することによって放射線増感効果を誘発しました。

いくつかの研究では、NO 生成が放射線感受性と関連していることが示されています。

アルテスネートは、照射された A549 細胞内の NO レベルを増加させることにより、ヒト NSCLC A549 細胞の放射線感受性を高める潜在的な能力を示しました。

 

 

腫瘍微小環境の調節

 

腫瘍微小環境において、腫瘍関連マクロファージ (TAM) は、成長因子やプロテアーゼの分泌、血管新生の促進、適応免疫の阻害など、腫瘍の増殖と転移を促進する複数の機能を持っていると考えられています。

ジヒドロアルテミシニンはマクロファージの腫瘍への浸潤と転移を阻害することができ、アルテミシニン関連化合物の抗癌活性の新しいメカニズムを示しています。

制御性 T 細胞 (Treg) は腫瘍微小環境の中心的なメンバーであり、免疫応答の沈黙を引き起こす可能性があります。

初期腫瘍組織における Treg 細胞の蓄積は、腫瘍の発生と予後不良に関連しています。

乳がんのマウス異種移植モデルでは、アルテミシニンは腫瘍基質中の Treg の数を著しく減少させ、脾臓細胞の上清中の IFN-γ/I-4 の割合を増加させました。

腫瘍の発生。

アルテメテルは、正常マウスの遅延型過敏症と凝固抗体を増強し、腫瘍を抱えたマウスの脾臓のCD4+CD25+Foxp3+Treg細胞を減少させ、IL-4とIFN-γの産生を増加させることができる。

同様の結果が Noori と Hassan によっても見つかりました。

研究中に、CD4+、CD25+、Foxp3+、Treg細胞の減少、IFN-γの促進、およびTh2からTh1経路への切り替えを引き起こす可能性があるIL-4分泌の阻害も検出しました。

DHA は PGE2 を減少させ、NO およびサイトカイン (IL-1-b、IL-6、TNF-α、VEGF) の生成を阻害して免疫機能を調節します。

これらの研究は、腫瘍微小環境の調節がアルテミシニン関連化合物の抗腫瘍活性の分子機構の 1 つであることを実証しました。

 

 

抗がん剤としてのアルテミシニンの臨床試験

 

オハイオ州立大学のHosoya Kらは、自然発生腫瘍を有する犬におけるアルテミシニンの経口投与による臨床毒性と活性を評価した。

彼らの研究では、24頭の犬をランダムに2つのグループに分け、それぞれにアルテミシニンを経口投与で、低用量の連日投与（24時間ごとに3 mg/kg）または高用量断続的投与（週に一日、6時間ごとに45 mg/kgを3回）を21日間続けました。

しかし、食欲不振が観察されたのは低用量群の 11%、高用量群の 29% のみでした。

両群とも、イヌにおけるアルテミシニンの経口投与に対する忍容性は良好でした。

残念なことに、両方のグループは低い生物学的利用能を示したので、さらなる研究では非経口投与を考慮する必要があります。

さらに、優れた生物学的利用能と望ましい抗腫瘍特性を備えた新しいアルテミシニン関連化合物を開発する必要があります。

一般に、アルテミシニンの臨床試験は主にアルテスネートに集中しています。 

ヨーテボリ大学のグループは、転移性乳がん患者におけるアルテスネートとジヒドロアルテミシニンの薬物動態と、長期間 (> 3 週間) 毎日のアルテスネート経口投与中の唾液中とジヒドロアルテミシニンの血漿中濃度との関係を最初に特徴付けた。

彼らの研究は、唾液中の薬物濃度が動脈血中の薬物濃度と平衡にあるため、唾液サンプリングを薬物動態調査に使用して、より安価なサンプリングの代替手段を提供できることを明らかにしました。

さらに、アルテスネートの代謝は自己誘導であることが示唆されました。

長期にわたる連日のアルテスネート経口投与後、ジヒドロアルテミシニンの見かけの除去クリアランスの 24.9% 増加が観察されました。

2015年、Sanjeev Krishnaらは結腸直腸癌における経口アルテスネートの抗腫瘍特性と忍容性に関する臨床研究も報告した。 

アルテスネートグループの患者の 67% (n = 12)、プラセボグループの患者の 55% (n = 11) で > 7% の細胞アポトーシスが発生しました。

結腸直腸癌の予後の重要なバイオマーカーであると考えられている Ki67 は、アルテスネートを毎日 200 mg 経口治療した後に減少する一方、CD31 の発現は増加することが判明しました。

ベイズ分析により、アルテスネート治療効果が Ki67 を減少させ、CD31 発現を増加させる確率は、それぞれ 0.89 と 0.79 であることが示されました。

結果は、アルテスネートの抗腫瘍効果が免疫組織化学的結果とも関連していることを示しました。

この研究では、アルテスネートで治療を受けた 1 人の患者のみが再発結腸直腸がんを発症しましたが、プラセボで治療された 6 人の患者には再発結腸直腸がんが観察されました。

しかし、アルテスネートに関連する可能性のある2つの有害事象が観察されたため、有望な抗腫瘍剤に関するこの種の情報を完成させるために、アルテミシニン関連化合物を使用したより包括的な臨床研究を行う必要がありました。

静脈内アルテスネートの最大耐用量 (MTD) と用量制限毒性 (DLT) を決定するために、Deeken et al. は、固形臓器悪性腫瘍と闘うための アルテスネートの有用性を調査するために第 I 相研究を実施しました。

19人の患者が研究に登録され、そのうち18人は毒性について評価可能であり、そのうち15人は有効性反応について評価可能でした。

25 mg/kg の用量では 2 人の患者は両方とも DLT を経験しましたが、12 および 18 mg/kg の用量では 6 人の患者のうち 1 人だけが DLT を患っていました。

したがって、ＭＴＤは、２１日サイクルの静脈内プッシュ投与の１日目と８日目を使用して１８ｍｇ／ｋｇであることが判明しました。

マラリア治療におけるアルテスネートの使用で以前に報告されている、貧血、吐き気/嘔吐疲労、食欲不振など、さまざまな種類の毒性が観察されました。

さらに、肝機能および電解質障害もかなりの割合の患者で観察されています。 したがって、将来の適用では、吐き気や過敏反応を防ぐことを目的とした前投薬を考慮する必要があります。

以前の文献には、アルテミシニンが聴覚および前庭系に関連する悪影響を与える可能性があることが示されています。

これらの懸念を考慮して、転移性または局所進行性乳がんの女性患者23名を対象に、1日最大200 mgの用量でアルテスネートを4週間経口摂取することに基づくアルテスネートの聴覚評価が実施された。

神経聴覚機能を考慮すると、治療に関与したすべての患者の忍容性が良好であることが望ましい。

進行中の無症状性難聴を有する患者は 2 名のみ、耳鳴りが継続している患者は 1 名のみでした。 この結果は、経口アルテスネートの抗腫瘍効果を調査する一方で、包括的な聴覚評価を臨床試験に追加する必要があることを思い出させます。

実際、過去 20 年間にわたって、アルテミシニン関連化合物の抗腫瘍活性に関する研究がますます報告されてきました。

しかし、臨床試験に関する文献はほとんど見つからず、利用可能なほとんどの臨床試験に参加した患者は非常に少数でした。

したがって、さらなる臨床試験では、より多くの患者を研究に追加し、アルテミシニン関連化合物の臨床応用の開発を促進するために、より包括的な要素を考慮する必要があります。

 

 

アルテミシニンの免疫制御

 

腫瘍免疫療法は、がん治療の主要な治療戦略の 1 つになりつつあります。

より深い調査により、アルテミシニンが癌細胞に対する免疫反応も引き起こすことがわかりました。
DC細胞、CIK、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）、ナチュラルキラーT細胞（NKT細胞）、CD3AK細胞を含む5種類の免疫細胞が、がん治療の全体的な防御線を構築します。

NK細胞は自然免疫系の細胞の一種であり、溶解性顆粒エキソサイトーシスを刺激することで腫瘍幹細胞を殺し、がんの再発や転移を防ぐことができます。

したがって、NK細胞の溶解顆粒のエキソサイトーシスを誘導することは、標的癌治療法を開発するための有望な戦略です。 

Youn Kyung Houh らは、アルテミシニンが NK 細胞を活性化することによって強力な抗腫瘍効果を示すことを最初に報告し、これはアルテミシニンの抗腫瘍作用のメカニズムの探索に新たな展望を提供するものである。

この研究では、アルテミシニンが用量依存的にNK細胞の細胞溶解活性を増強できることが実証され、一方、顆粒エキソサイトーシスの刺激はNK細胞におけるCD107aの発現の上方制御によって証明されました。

NK 活性化受容体の下流シグナル伝達分子である Vav-1 のリン酸化は急速に上方制御され、続いて ERK 1/2 リン酸化が増加しました。

この研究では、アルテミシニンがNK活性化受容体のシグナル伝達分子の刺激を通じてNK細胞の脱顆粒を促進し、その結果、アルテミシニンの強力な抗腫瘍活性がもたらされることが指摘されました。

免疫学の発展に伴い、腫瘍免疫療法は、手術、化学療法、放射線療法に次ぐ、腫瘍学の治療上の殿堂の座を獲得しようとしています。

したがって、腫瘍免疫療法におけるアルテミシニンの役割をさらに探求することで、アルテミシニンについての理解が広がる可能性があります。

 

 

アルテミシニンの活性化剤

 

アルテミシニンのエンドペルオキシド架橋がその抗腫瘍活性に不可欠であることは一般に受け入れられているが、第一鉄（遊離第一鉄の形またはヘムの形のいずれか）がアルテミシニンの抗腫瘍活性の主な活性化剤であると考えられていました。

ただし、正確な活性化剤についてはまだ議論の余地があります。

長年にわたり、遊離第一鉄がアルテミシニンの主要な活性化剤であると提案されてきました。

しかし、Wang らは、偏りのない化学プロテオミクス分析を提示することで、 アルテミシニンの活性化は主にヘム依存性であると指摘しています。 

アルテミシニンの標的を同定するために、ビオチンと結合したアルキンタグ付きアルテミシニン類似体 (AP1 と命名) が設計され、合成されました。

研究中に、彼らは寄生虫のアルテミシニンの124の標的を発見したが、アルテミシニンがヘムによって直接活性化できることも解明しました。

API だけでは、寄生虫の重要な代謝経路に関与するオルニチン アミノトランスフェラーゼ (OAT) に結合できません。

API 結合はヘミンの曝露を必要とし、ヘミンをヘムに還元できる L-アスコルビン酸 (Vc)) Na2S2O4 またはグルタチオン (GSH) 試薬によって強化できます 。

一方、第一鉄の添加は API-OAT結合に影響を与えません。

次に、新しいアルテミシニンベースの活性プローブ ART-TPP-Alk が合成されました。

HCT116 細胞のアルテミスニンに共有結合できる 321 個と 860 個のタンパク質が、それぞれ AP1 と ART-TPP-Alk の使用によって発見されました。

化学プロテオミクスおよび細胞生存率の実験により、遊離ヘムはアルテミシニンを効果的に活性化できる一方、遊離第一鉄はアルテミシニンの活性化にほとんど影響を及ぼさず、内因性ヘムの調節もアルテミシニンの抗がん活性に影響を与える可能性があることが実証されました。

その結果、遊離ヘムが癌細胞の重要な活性化因子であることが証明されました。 

研究に基づいて、アルテミシニンと臨床で使用されているヘム合成前駆体アミノ レブリン酸 (ALA) の組み合わせの抗がん効果が評価されました。

望ましくは、結腸直腸癌 (CRC) 細胞に対するアルテミシニンの特異的な細胞毒性は、ALA の添加により強化できます。

彼らの結果は、活性化因子から始まる作用機序を取り上げ、活性化因子と作用することができる新しいアルテミシニン関連抗腫瘍化合物を見つけることを我々に奨励しました。

 

 

ナノプラットフォームがアルテミシニンの有効性を高める

 

アルテミシニン関連化合物には副作用が少なく、患者の耐性が高いため、強力な抗腫瘍特性があることを示す研究は数多くあるが、アルテミシニンの臨床応用はほとんど見つかっていません。

臨床応用におけるアルテミシニンの主な障害は、水への溶解度が低いことと生物学的利用能が低いことであり、より大きな抗腫瘍効果を得るには高用量のアルテミシニンが必要となりました。

残念ながら、アルテミシニンの使用量が増加するにつれて、通常、その副作用がより顕著になってきました。

さらに悪いことに、アルテミシニンは根治治療薬の一種であるため、局所治療を達成することが困難です。

したがって、これらの問題に対処する潜在的な方法を見つけることが緊急に必要とされています。

標的癌治療における重要なツールであるナノ粒子は、薬物を標的に分布させ、薬物の生物学的利用能を高めて治療効果を向上させることができます。

近年、がん治療の治療効率を高めるためのアルテミシニンベースのナノプラットフォームの開発に焦点を当てた研究が増えています。

最近、アルテミシニンベースの癌治療に適用するために 2 種類のナノプラットフォームを合成しました。

彼らが開発したナノプラットフォームの一種は、可視光感受性ナノプラットフォーム（HA-TiO2-IONPs/ART）でした。

TiO2 に Fe3O4 をグラフトして磁性チタニアナノ複合材料 (TiO2-IONP) を形成し、可視光感受性光触媒として機能させました。

ポリエチレンイミン（PEI）は、Fe-N配位結合によってTiO2-IONP上にグラフトされました。

ヒアルロン酸をナノマテリアル (HA-TiO2-IONP) に結合することにより、TiO2-IONP の生体適合性、分散安定性、細胞貪食能力が向上しました。

アルテミシニンは最終的にキャリアにロードされ、最終的な送達ナノプラットフォーム（HA-TiO2-IONPs/ART）が得られました。

ナノプラットフォームの主要部分として、TiO2-IONP は可視光を吸収して腫瘍光線力学療法 (PDT) から ROS を生成できます。

さらに、TiO2-IONP は酸性環境で分解されて第一鉄を放出する可能性があります。

腫瘍部位はわずかに酸性の環境であるため、TiO2-IONPは標的腫瘍部位に到達すると第一鉄を放出します。

したがって、アルテミシニンと第一鉄を同時に癌細胞に送達することができます。

HA-TiO2-IONP/ART の抗腫瘍効果を評価するために、in vitro およびin vivoの実験を実施しました。

この第一鉄とアルテミシニンの共送達システムは、最終的に有望な抗腫瘍剤であることが証明されました。

彼らが開発した別のナノプラットフォームは、HA-TiO2-IONPs/ART に似ていました。

アルテミシニンのカプセル化には、交流磁場 (AMF) の一種で腫瘍応答性材料であるメソポーラス Fe3O4 が使用されました。

次に、mFe3O4 の外表面を HA でキャップしました (HA-mFe3O4/ART)。

HA-mFe3O4/ART は、アルテミシニンと第一鉄を MCF-7 細胞に導入し、同じ部位で Fe2+ と アルテミシニンを放出します。

さらに、AMF照射は、腫瘍温熱療法のために電磁波を熱に変換し、腫瘍PDTのためにROSの生成を促進することにより、HA-mFe3O4/ARTの抗腫瘍活性を高める可能性があります。

同様に、ROS 媒介の細胞アポトーシス機構に基づいて、高いアルテミシニン負荷容量、酸分解性、生体適合性を備えた新しいアルテミシニンベースの Fe2+ 媒介 ROS 生成ナノドラッグ システムが発見されました 。

スマート ナノドラッグ システムは腫瘍部位に効率的に蓄積できます。

したがって、弱酸性の腫瘍微小環境は、ROS を生成するための Fe2+ の放出を促進する可能性があります。

さらに、近赤外線は腫瘍の局所温度を上昇させ、ROS の生成を促進する可能性があります。

この局所的な ROS 生成は、悪性細胞や固形腫瘍と戦うための有望な方法です。

Lidong Liuらは、メソポーラスNiOナノ粒子(mNiO)と媒体としてのテルビウム(Tb)錯体に基づいた、異なる種類のアルテミシニンを充填したメソポーラスNiOナノプラットフォームを開発しました。

新しい pH 応答性材料である mNiO は、生理的 pH 7.4 で安定です。

しかし、腫瘍細胞は常に酸性であることが判明しました。

したがって、腫瘍微小環境下では、mNiO が分解して Ni2+ を放出し、これによりアルテミシニンのエンドペルオキシド架橋の切断につながり、フリーラジカルを生成して腫瘍細胞を殺す可能性があります。

mNiOは、その顕著な近赤外吸収により、がん光熱療法（PTT）の光熱変換剤としても使用できることは注目に値します。

T2 強調磁気共鳴イメージング (r2 = 6.30 (mg mL-1)-1 s-1) と発光イメージングの両方における優れた性能は、この天然薬物ベースのナノプラットフォームががん治療の相乗的な治療戦略として機能する可能性があることを示唆しています。

in vivo と in vitro 実験でも、薬剤の優れた性能が確認されました。

他の研究では、アルテミシニンベースのナノ粒子送達システムがアルテミシニン関連化合物の抗腫瘍効率を特に高める可能性があることも実証しました。

したがって、アルテミシニンベースのナノプラットフォームの開発は、優れた生物学的利用能と標的特性を備えた強力なアルテミシニン誘導体を見つけるための効果的な方法です。

 

 

アルテミシニンベースの合成ハイブリッド化合物

 

併用療法は、薬剤耐性を克服するためにがん治療に広く使用されています。

それにもかかわらず、薬物の化学的および薬物動態学的特性の違いにより、併用療法に適切な薬物と用量を選択することは困難です。

存在する可能性のある薬物間相互作用も考慮すべき懸念事項です。

さらに、併用療法では常により多くの資金を迅速に投入する必要があり、患者にさらなる負担をもたらすことになります。

したがって、生理活性天然物のハイブリダイゼーションは、上記の問題を克服し、新しい特異的な抗がん剤を得る有望なアプローチとなりました。

2 つ以上の天然産物のフラグメントが互いに結合し、共有結合を介してより優れた生物学的活性を備えた新しい構造が生成されます。

Annemarie Ackermann らは、アルテスネートをベツリン酸 (BETA) と結合させて、望ましい抗神経膠腫活性を持つハイブリッド化合物 212A を生成しました 。

親化合物アルテスネートおよび BETA と比較して、212A はより効率的でした。

注目すべきことに、神経膠腫細胞の遊走はハイブリッド212Aによって抑制され得ます。

しかし、BETA単独では神経膠腫の移動にはほとんど効果がありません。

ジヒドロアルテミシニンと、クロランブシル、メルファラン、フルタミド、アミノグルテチミド、ドキシフルリジンなどの一部の市販化学療法剤の結合体も、卵巣がん細胞の抗腫瘍活性を評価するために合成されています 。

すべての結合体の中で、アルテミシニンとメルファランのハイブリッド化合物 (AS4) は、正常細胞に対する細胞毒性がわずかで、卵巣がんと戦う上で最も優れた可能性を示しました。

AS4 の IC50 値は A2780 細胞に対して 0.86 μM、OVCAR3 細胞に対して 0.83 μM であるのに対し、ジヒドロアルテミシニンの IC50 値は A2780 細胞に対して 4.75 μM、OVCAR3 細胞に対して 5.63 μM、メルファランの IC50 値はA2780 細胞に対して 23.18 μM、OVCAR3 細胞に対して 11.61 μM であるため、AS4 の阻害活性は ジヒドロアルテミシニンおよびメルファランよりも強力です。

AS4 はヒト卵巣がん細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、カスパーゼ 3/7 および PARP の発現を増加させ、Bcl-2 の発現を下方制御します。

総AKTの減少とAKT、mTOR、ERKの脱リン酸化は、AS4が用量依存的にPI3 K/AKTおよびMAPK/ERK経路の不活性化を引き起こす可能性があることを示しました。

さらに、AS4 は、CDK とサイクリンの発現を下方制御し、CDK 阻害剤 p21 の発現を上方制御することにより、S 期の細胞周期の進行を阻害できます。

アルテミシニンと胆汁酸部分の 9 つの新しいハイブリッド分子が、IC50 範囲 0.019 ～ 0.192 μM の薬剤感受性 CCRF-CEM 白血病細胞および多剤耐性白血病サブライン CEM/ADR5000 に対して対抗する可能性があることが判明しました。 IC50 の範囲はそれぞれ 0.345 ～ 7.159 μM です 。

とりわけ、アルテミシニンベースの合成ハイブリッド化合物は、アルテミシニンの生物学的可能性を高め、治療の化学療法効率を向上させることができます。

ハイブリッドアプローチは、事実上あらゆる分子構造の組み合わせの可能性を開き、化学療法剤の探索範囲を拡大します。

 

 

抗がん剤としてのアルテミシニンの今後の開発

 

腫瘍は人間の健康を深刻に脅かす主な病気であり、常に医学分野の焦点となってきました。

近年、多くの新しい化学療法薬が承認され、放射線治療技術はますます成熟しています。

ただし、腫瘍細胞の感受性は低下しています。

さらに悪いことに、ほとんどの一般的な化学療法には依然として多くの望ましくない副作用があり、多くの患者は治療を継続することさえできません。

したがって、抗がん活性が高く、副作用の発生率が低い新薬の要求は、臨床腫瘍学において依然として大きな問題となっています。

前述したように、マラリアの第一選択薬であるアルテミシニンとその誘導体も腫瘍治療に顕著な効果を示しています。

アルテミシニンは、正常細胞の細胞毒性を低くしながら、腫瘍細胞の化学療法耐性を逆転させることができます。

したがって、腫瘍細胞は再び化学療法薬に対して感受性が高くなり、抗腫瘍効果が高まります。

アルテミシニンの抗腫瘍効果を調べるために数多くの動物実験や臨床検査が行われてきましたが、アルテミシニンに関する我々の理解は限られています。

アルテミシニンを高効力かつ低毒性の抗がん剤の一種として開発し、それを最大限に活用するには、さらなる研究が必要であり、道程は長いです。

私たちが調査する必要があるいくつかの重要な問題は次のとおりです。

 

(1) 癌細胞に対するアルテミシニンの選択的損傷メカニズムは依然として解明されておらず、ほとんどのアルテミシニン誘導体の正常細胞に対する毒性メカニズムは依然としてさらなる研究が必要です。

 

(2) アルテミシニンだけで臨床療法の抗腫瘍目標を達成することは困難です。

アルテミシニンおよびその誘導体と従来の化学療法薬を組み合わせると、明らかな副作用を引き起こすことなく、他の化学療法薬の抗がん効果を大幅に高めることができます。

特に、化学療法剤耐性のあるがん細胞において、アルテミシニンは顕著な抗腫瘍活性を示しており、アルテミシニンが従来の化学療法剤によるがん細胞の耐性を低下させる併用化学療法剤となる可能性があることが示唆されています。

しかし、適切な組み合わせと用量は解決が難しい問題です。 

 

(3) これまでのところ、アルテミシニンの抗がんメカニズム研究のほとんどは、主にアルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、およびその他の単純なモノマーに集中しています。

アルテミシニン誘導体およびそのポリマーの抗がんメカニズムに関する研究は依然として重要な画期的な点であり、アルテミシニン誘導体の抗腫瘍活性の構造活性相関はまだ調査される必要があります。

 

(4) 多くの研究で、アルテミシニン化合物が異なれば抗がん効果も異なることが示されており、アルテミシニンの抗がん活性には選択性があることが示されています。

アルテミシニンは、特定の標的を介してがん細胞に抗腫瘍活性を引き起こす可能性があります。

これまでのところ、抗腫瘍関連アルテミシニンの正確な標的は発見されていない。

最近の研究では、860 個のタンパク質がアルテミシニンと結合できることが判明しており、これによりアルテミスニンのより正確な標的を見つけることが可能になります 。

 

(5) アルテミシニンは腫瘍細胞に対して選択的殺傷効果があるだけでなく、腫瘍微小環境を調整し、血管新生を阻害し、腫瘍細胞の転移を阻害する能力もあります。

それにもかかわらず、関連する分子機構には体系的かつ明確な結論がありません。

したがって、将来の抗がん剤研究では、アルテミシニンが腫瘍細胞を殺し、微小環境を調整するメカニズムを探索する必要があります。

アルテミシニンの直接標的を同定し、合理的な薬剤スクリーニングプラットフォームを確立することは、臨床的価値のある新規抗がん剤の開発に不可欠な研究基盤を提供することになります。