びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B cell lymphoma）に対するアルテミシニン誘導体の効果について

人の医療分野において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B cell lymphoma）に対するアルテミシニン誘導体の効果に関する論文が発表されており、そのDiscussionの部分を今回は紹介いたします。（誤訳はお許し下さい）

Discussion

最近の研究で、アルテミシニン誘導体は白血病、胃がん、乳がん、膵臓がんなどのがん細胞に対して顕著な細胞毒性と阻害効果のあることが示されている。

リンパ腫に対する アルテミシニン誘導体の抗腫瘍効果とメカニズムは未解明のままである。

我々の結果は、アルテミシニン誘導体がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞の増殖を有意に阻害し、これらの細胞をG0/G1期で停止させることを示した。

さらに、アルテミシニン誘導体の濃度が増加すると、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞のアポトーシスが誘導された。

まとめると、我々のデータは、アルテミシニン誘導体治療がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞の増殖を有意に阻害し、G0/G1期停止を促進し、アポトーシスを誘導することを初めて示し、アルテミシニン誘導体がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療に対する潜在的な薬剤であることを示唆した。

アルテミシニンは、VEGF 発現を抑制することによって腫瘍の血管新生を阻害するか、アポトーシス経路を遮断することによって P53 非依存性腫瘍を治療することが報告されているが、アルテミシニン誘導体を介したリンパ腫細胞増殖阻害のメカニズムは不明のままである。

CDK2 は重要なサイクリン依存性キナーゼであり、G1/S 移行に不可欠である。このタンパク質は、細胞が確実に S 期に入るように G1 期後期でも Rb リン酸化を維持し、したがって抗腫瘍治療の潜在的な標的と考えられている。

サイクリン D1/CDK4 はサイクリン D1-pRb に作用して、G1/S 移行を制御します。我々の結果は、アルテミシニン誘導体処理したびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞では3つの細胞周期依存性タンパク質（CDK2、CDK4、サイクリンD1）の発現が減少していることを示し、アルテミシニン誘導体処理がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞をG1期で停止させ、細胞周期タンパク質の発現を抑制することで増殖を抑制したことを示した 。

以前の報告では、miR-34a の阻害により、アルテミシニン誘導体媒介の CDK4 ダウンレギュレーションと細胞周期停止が無効になることが示された。

さらに、mTOR、NF-κB、CREB などの転写因子が アルテミシニン誘導体媒介の増殖阻害に関与していることが報告されている。

したがって、miRNA とこれらの転写因子は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫における細胞周期関連遺伝子の発現を下方制御する際のアルテミシニン誘導体の重要なメディエーターである可能性がある。

癌原遺伝子 c-Myc は、細胞増殖、細胞成長制御、タンパク質合成、および腫瘍細胞の細胞接着において主要な役割を果たしている。

以前の報告では、アルテミシニンが c-Myc を過剰発現する細胞において強力な抗がん活性を示し、c-Myc を阻害することによって前立腺がん細胞において細胞周期停止とアポトーシスを誘導したことが示されている。

表面受容体から核への重要なシグナル経路である ERK シグナル伝達は、さまざまな腫瘍性疾患の進行に関連している。

AKT シグナル伝達は、リン酸化を介して下流の標的タンパク質である Bad、Caspase9、NF-κB、GSK-3 などを制御することにより、細胞の増殖、分化、アポトーシス、遊走の制御にも関与している。

また、アルテミシニン誘導体治療によりびまん性大細胞型B細胞リンパ腫における c-Myc の発現レベルが有意に低下することもわかった。

しかし、アルテミシニン誘導体治療は 2 つの重要なキナーゼ、ERK と AKT の発現とリン酸化には影響を与えなかった。

これらの結果は、c-Myc がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞増殖の阻害における アルテミシニン誘導体の重要な下流因子であることをさらに確認した。

さらに、データは、アルテミシニン誘導体がカスパゼ 3 と PARP1 の切断を活性化することによって びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞のアポトーシスを誘導したことを示した。

要約すると、我々はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞におけるアルテミシニン誘導体による増殖阻害とアポトーシス誘導の根底にある重要な機構を解明し、アルテミシニン誘導体がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫治療の代替抗がん剤となる可能性があることを示した。

薬剤耐性とびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の再発は、臨床治療にとって大きな課題である。

造血幹細胞移植（HSCT）は、再発または難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者の転帰を改善する可能性がある。

しかし、HSCT の利用可能性は、多くの場合、患者の年齢、治療関連の罹患率、パフォーマンス状態の低下によって制限されることがよくある。

したがって、新しい標的療法が緊急に必要とされている。

植物由来の天然医薬品は、標的が複数あり、副作用が少ないため、ますます試験が行われている。

最近の報告では、アルテミシニン誘導体が血管新生を阻害し、化学療法抵抗性を逆転させることができることが示された。

我々の結果は、天然の植物性アルテミシニン誘導体 がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞の増殖を有意に阻害し、アポトーシスを誘導することを実証し、アルテミシニン誘導体が化学療法抵抗性とびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の再発に対抗するための従来の化学療法との有望な併用医薬品である可能性を示唆した。

犬・猫のリンパ腫への応用

犬や猫のリンパ腫治療への応用は、既にヨーロッパやアメリカで行われており、報告も複数あります。

当院では通常の化学療法による治療を行っておりますが、飼育者の化学療法に対する考え方や、通常の化学療法へのリンパ腫の抵抗性など状況によってアルテミシニンの応用を行っております。