炎症性腸疾患 ＩＢＤ に対しアルテミシア アンヌア等が効果

アルテミシア アンヌアやアルテミシニンそしてアルテスネートによる炎症性腸疾患（ＩＢＤ）治療の可能性を取り上げる論文が複数発表されており、海外では犬への応用もされています。

そこで、２報ですがここでご紹介致します。

論文その１

Artemisia annua L.の天然産物であるアルテスネートによる大腸炎改善の予期せぬメカニズム

Unexpected mechanism of colitis amelioration by artesunate, a natural product from Artemisia annua L.

Abstract

Background

アルテミシニンとその誘導体は、適応免疫の調節を通じて免疫抑制効果を発揮することが知られています。 われわれは、DSS誘発性大腸炎に関与することが知られているマクロファージ（MΦ）と樹状細胞（DC）の両方を含む自然免疫の調節におけるアルテスネイトの新たな役割を調査した。

Methods

自然免疫に対するアルテスネートの効果は、WT および T 細胞欠損 RAG マウス (RAG-/-) を用いた DSS 大腸炎モデルを使用した in vivo と細胞培養モデルを使用した in vitro の両方で広範囲に評価され、MΦ/DC の詳細な分析が行われました。 フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、または免疫組織学によるアポトーシスおよびサイトカイン発現。

Results

予想外に、アルテスネートは同様の効力でWTマウスとRAG1-/-マウスの両方のDSS大腸炎を有意に改善したことから、獲得免疫ではなく主に自然免疫が関与する機構が示唆された。 in vivo 機構研究により、アルテスネイトが固有層 MΦ および DC のアポトーシスを顕著に誘導し、DSS 大腸炎における粘膜 TNF-α および IL-12p70 を抑制したことが明らかになりました。 インビトロで、アルテスネイトは、カスパーゼ-9を介した内因性経路を介して、マウス骨髄由来DCおよびヒトTHP-1 MΦの用量および時間依存性のアポトーシスを強力に誘導した。 アルテスネートは、DCによるIL-12p40/70の分泌およびMΦによるTNF-αの分泌を有意に減少させた。 さらに、アルテスネートと免疫調節剤（メトトレキサート/トリプトライド/アザチオプリン）の組み合わせは、MΦのアポトーシス促進において、個々の薬剤単独よりも優れた効力を示しました。

Conclusionsh

大腸炎におけるアルテスネートの免疫調節機構には、増殖する MΦ および DC の内因性アポトーシス経路の新規かつ強力な誘導と、IL-12 および TNF-α の抑制が含まれます。 アルテミシニンとその誘導体は、単独で、または他の免疫調節剤と組み合わせて、IBD の新しい治療法として有望です。

論文その２

アルテミシニンはマクロファージを M2 表現型に偏らせ、上皮間葉転換を阻害することで腸の炎症を改善します。

Artemisinin ameliorates intestinal inflammation by skewing macrophages to the M2 phenotype and inhibiting epithelial–mesenchymal transition

Abstract

Background

炎症性腸疾患 (IBD) は自己破壊的な腸疾患であり、その病因は不明ですが複雑で、効果的な治療法が不足しています。 免疫機能不全および上皮間葉転換（EMT）に関連した腸粘膜バリアの障害が、IBDの発症において重要な位置を占めていることを示す証拠が増えている。 アルテミシニン (ART) は、漢方薬から抽出されたセスキテルペノイド化合物で、優れた免疫調節効果があります。 研究では、アルテミシニンとその類似体がさまざまな腫瘍や免疫関連疾患に対して治療効果があることが示されています。 現在の研究の目的は、アルテミシニン誘発マクロファージの M2 表現型への分極と EMT のプロセスの阻害に関する効果とメカニズムを研究することでした。

Methods

インビトロでは、アルテミシニンの抗炎症効果は主に、活動性の腸炎症を有する CD 患者の RAW264.7 細胞および組織 (結腸組織および PBMC) によって検証されています。 LPS で刺激して炎症状態と ART を誘導した RAW264.7 細胞を、さまざまな濃度で治療として使用しました。 次に、炎症促進因子の発現レベル、マクロファージ極性化、ERK 経路を分析しました。 CD 患者の結腸組織と PBMC をさまざまな濃度の ART で処理し、マクロファージの極性化、炎症促進因子の発現、EMT 関連タンパク質を分析しました。 in vivoでは、DSS誘発大腸炎マウスをARTで7日間治療した。 DAI スコアを計算し、動物を屠殺した後に結腸と脾臓を採取しました。 各グループのマウスの腸におけるマクロファージ マーカーおよび EMT 関連マーカーの発現を qPCR およびウェスタンブロットによってモニタリングしました。

Results

ART 治療は、RAW264.7 細胞およびヒト PBMC で発現される炎症促進係数のレベルを低下させる可能性があります。 さらに、ARTは、炎症促進因子の発現を下方制御し、マクロファージのM2表現型への極性化を促進し、EMTのプロセスを阻害することにより、生体内で腸炎症を改善する可能性がある。

Conclusionsh

まとめると、我々の発見は、アルテミシニンがマクロファージのM2表現型への極性化を誘導し、EMTのプロセスを阻害することによって炎症を改善する可能性があることを実証し、将来的にARTがIBDのリハビリテーションに適用される可能性があることを示唆しています。